Liệu pháp tế bào gốc trung mô trong điều trị bệnh tăng huyết áp và động mạch phổi

Bài viết có sự tham vấn chuyên môn của Tiến sĩ Trịnh Như Thùy – Giám đốc Ngân hàng mô – tế bào gốc DNA.

Tế bào gốc trung mô (MSCs) là một giải pháp tiên tiến với tiềm năng vượt trội trong tái tạo mô và hệ cơ quan. Nhờ khả năng tự tái tạo, biệt hóa thành nhiều loại tế bào chức năng, và tiết ra các yếu tố cận tiết hỗ trợ phục hồi tổn thương, MSCs đang được đánh giá cao trong điều trị các bệnh lý phức tạp như tăng huyết áp và bệnh động mạch phổi.

1. Giới thiệu về bệnh tăng áp động mạch phổi.

Tăng huyết áp động mạch phổi (PAH) là một bệnh tiến triển của mạch máu phổi đặc trưng bởi tình trạng co mạch phổi và tắc nghẽn tiến triển của động mạch phổi (PA), có thể dẫn đến tăng áp lực động mạch phổi, suy thất phải (RV) và tử vong. 

Cơ chế sinh bệnh của nó rất phức tạp và liên quan đến rối loạn chức năng nội mô, viêm mãn tính, tăng sinh tế bào cơ trơn, tắc nghẽn tiểu động mạch phổi, kháng apoptosis và tái tạo mạch máu phổi. PAH phát sinh do nhiều nguyên nhân khác nhau, bao gồm các yếu tố bên ngoài (thiếu oxy, thuốc lá, bụi và các yếu tố sinh học vật lý và hóa học khác), các yếu tố bên trong (di truyền, phát triển, cấu trúc và bệnh tật) và các yếu tố tương tác (vi sinh thái, nhiễm trùng, miễn dịch và thuốc). 

PAH chủ yếu được đặc trưng bởi sự tái tạo động mạch phổi, trong đó lớp cơ trơn của thành mạch dày lên và các tế bào tân nội mạc bất thường tích tụ bên dưới lớp nội mô. Điều này dẫn đến việc tái cấu trúc mạch máu phổi, thu hẹp nền mạch máu phổi và tăng dần tổng sức cản động mạch phổi, cuối cùng làm tắc nghẽn lòng mạch, làm tăng sức cản mạch máu phổi và dẫn đến suy tim phải [1].

Tế bào gốc trung mô (MSCs) có khả năng tái tạo các mô và hệ thống cơ quan do khả năng tự tái tạo và biệt hoá thành các loại tế bào chức năng ở nhiều loại mô và có khả năng tiết ra các yếu tố cận tiết dẫn đến cải thiện mô bị tổn thương [2].

2. Sinh lý bệnh tăng huyết áp động mạch phổi

Tăng huyết áp động mạch phổi có thể là tự phát hoặc thứ phát do nhiều tình trạng khác nhau, nhưng bất kể nguyên nhân cơ bản là gì, bệnh nhân đều biểu hiện những thay đổi bệnh lý tương tự bao gồm tăng co bóp tiểu động mạch phổi, rối loạn chức năng nội mô, tái tạo và tăng sinh cả tế bào nội mô và cơ trơn, và huyết khối tại chỗ. Kết quả sinh lý của những rối loạn này là tắc nghẽn một phần các động mạch phổi nhỏ, dẫn đến tăng PVR (Pulmonary Vascular resistance- liên quan đến sự gia tăng sức cản trong hệ thống mạch máu phổi), suy thất phải và tử vong sau đó [3].

Các yếu tố góp phần gây tăng áp động lực động mạch phổi:  

Giảm sự hình thành thành mạch máu: Tái cấu trúc mạch và sự mất cân bằng giữa các yếu tố thúc đẩy và ức chế tạo mạch làm giảm khả năng thích nghi của mạch máu. 

Rối loạn điều hòa hệ thần kinh trung ương: Sự rối loạn này ảnh hưởng đến cân bằng vận mạch và làm tình trạng co mạch trở nên trầm trọng.

Xơ hóa và chuyển đổi chuyển hóa: Các tế bào mạch máu và cơ tim thay đổi chuyển hóa từ quá trình oxy hóa axit béo sang đường phân, dẫn đến giảm hiệu quả tái tạo năng lượng và tăng tiến triển bệnh.

Những quá trình này phối hợp với nhau làm tăng sức cản mạch máu phổi, tăng áp lực động mạch phổi và dẫn đến suy tim phải nếu không được điều trị kịp thời [1].

Xem thêm:

• Vai trò tiềm năng của exosome trong điều trị đột quỵ thiếu máu cục bộ

3. Tế bào gốc trung mô phục hồi chức năng nội mô PHA

Tế bào gốc trung mô (MSCs) được thu thập từ tủy xương (BM), mô mỡ (ADSC), dây rốn (HUC), dịch ối và máu ngoại vi, có khả năng biệt hóa thành nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào mỡ, tế bào tạo xương và tế bào sụn, nhờ đặc tính đa năng vượt trội. MSCs được nhận diện bởi các dấu hiệu đặc trưng trên bề mặt tế bào như CD90, CD73, CD105, nhưng không biểu hiện các dấu hiệu như CD14, CD24, CD31 hoặc CD45.

MSCs có khả năng di chuyển đến các mô tổn thương, đặc biệt là mô phổi và tiết ra các yếu tố bảo vệ như: Protein chống apoptosis (Bcl-2) giúp ngăn chặn chết tế bào; yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) thúc đẩy sinh mạch; các yếu tố chống viêm như interferon (IFN), interleukin-10 (IL-10) và yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF). Trong tăng huyết áp động mạch phổi (PAH), MSCs đóng vai trò quan trọng trong liệu pháp điều trị thất phải (RV) nhờ khả năng: 

– Tiết các hóa chất cận tiết có tác dụng sinh mạch và bảo vệ tế bào. 

– Ngăn ngừa phì đại và xơ hóa tế bào cơ tim thông qua việc tăng mật độ mao mạch. 

– Tính dung nạp miễn dịch và khả năng điều hòa miễn dịch độc đáo của MSCs càng làm tăng tiềm năng ứng dụng của chúng trong lâm sàng, đặc biệt là trong điều trị bằng liệu pháp tế bào gốc [5]. 

4. Các cơ chế chính của tế bào gốc trung mô trong điều trị tăng huyết áp động mạch phổi (PAH)

Cơ chế cận tiết:

MSCs tiết ra nhiều yếu tố sinh học bao gồm cytokine, chemokine, yếu tố tăng trưởng, microRNA và túi ngoại bào (MVs, exosomes), tác động lên các tế bào lân cận, mang lại các lợi ích sau: 

• Lưu thông máu:giúp giảm áp lực động mạch phổi cải thiện lưu thông máu.  
• Chống viêm: Các cytokines làm giảm viêm trong phổi, một đặc điểm quan trọng trong PAH. 
•  Kiểm soát tăng sinh: ức chế sự tăng sinh bất thường của các tế bào cơ trơn mạch máu, giúp giảm dày thành mạch.
•  Hình thành mạch: kích thích tạo mạch máu mới, mặc dù vai trò này vẫn còn gây tranh cãi ở người mắc PAH.

Cơ chế biệt hóa:

MSCs có khả năng biệt hóa thành tế bào nội mô (EC) và tế bào cơ trơn (SMC), hai loại tế bào chính của mạch máu phổi. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu các tế bào EC và SMC có nguồn gốc từ MSCs có thể tích hợp vào mạch máu phổi chức năng và góp phần vào hiệu quả điều trị hay không.

Tiềm năng chữa lành mô:

MSCs là loại tế bào đặc biệt với khả năng biệt hóa đa dòng và giải phóng các yếu tố cận tiết để thúc đẩy tái tạo và chữa lành mô tổn thương. MSC có thể được lấy từ nhiều nguồn khác nhau như tủy xương, máu ngoại vi, dịch ối, nhau thai và máu dây rốn, mang đến tính linh hoạt cao trong điều trị PAH. 

5. Phương pháp điều trị và ứng dụng của tế bào gốc trung mô trong bệnh PHA.

MSCs rất dễ được phân lập từ các loại mô khác nhau, chẳng hạn như tủy xương, mô mỡ hoặc dây rốn. Sau khi được thu nhận, chúng có thể nhân rộng một cách hiệu quả trong môi trường nuôi cấy, đảm bảo cung cấp số lượng lớn tế bào cần thiết cho điều trị. Ngoài ra, MSCs có thể dễ dàng được chỉnh sửa gen để mang các gene trị liệu, giúp tăng cường khả năng điều trị nhiều bệnh khác nhau. Một đặc điểm quan trọng khác của MSCs là khả năng tự di chuyển đến các khu vực bị tổn thương hoặc viêm, nhờ vào các tín hiệu từ mô tổn thương. Điều này làm cho MSCs trở nên rất tiềm năng trong y học tái tạo. 

Nhiều cách đưa MSCs vào cơ thể đã được nghiên cứu, bao gồm:

– Tiêm tĩnh mạch: đưa MSCs vào máu, cho phép tế bào gốc đi đến nhiều mô bị tổn thương. 

– Cấy ghép trực tiếp: đưa MSCs vào đúng vị trí cần điều trị, chẳng hạn như tim, gan hoặc não, để tập trung hiệu quả vào vùng tổn thương. 

Hiện nay, MSCs đang được thử nghiệm lâm sàng để điều trị các bệnh lý khó chữa, đặc biệt là những bệnh không có nhiều lựa chọn điều trị. Các ứng dụng tiềm năng bao gồm điều trị các bệnh bẩm sinh (liên quan đến di truyền) và ung thư, mở ra hy vọng mới cho nhiều bệnh nhân. MSCs được chỉnh sửa để mang gen “prostacyclin synthase” (PCS) đã cho thấy khả năng bảo vệ phổi và tim. Chúng giúp ngăn chặn sự tổn thương và tái tạo bất thường ở các mạch máu nhỏ trong phổi (do chất monocrotaline – MCT gây ra) và đồng thời làm giảm tình trạng tim phải bị phì đại. Điều này rất hữu ích trong điều trị các bệnh về phổi và tim liên quan đến tăng áp lực động mạch phổi [2].

Phương pháp điều trị từ MSCs đã được thử nghiệm lâm sàng trên 10 bệnh nhân PAH trong giai đoạn đầu theo nghiên cứu Arslan et al (Clinical and Translational Medicine, 2024). Kết quả cho thấy giảm viêm, cải thiện chức năng thất phải và không có tác dụng phụ nghiêm trọng. 

Việc kết hợp MSCs với thuốc điều trị PAH cũng cho thấy có hiệu quả, một nghiên cứu tại Trung Quốc của Zhang et al (Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation and Prevention, 2023) đã kết hợp MSC với sildenafil (thuốc giãn mạch) cho thấy hiệu quả tăng lên đáng kể so với chỉ dùng thuốc. MSCs hỗ trợ tăng sinh mạch và giảm tổn thương phổi trong PAH nặng.

6. Kết luận

Các minh chứng tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy lợi ích và tiềm năng của MSCs trong điều trị PAH nhờ khả năng giảm viêm, điều hoà miễn dịch, ngăn ngừa xơ hóa và tái cấu trúc mạch máu, đồng thời hỗ trợ chức năng tâm thất phải, tăng cường tái tạo lòng mạch, góp phần giảm tổn thương mạch máu, cải thiện chức năng phổi và giảm áp lực động mạch phổi.