Tế bào CAR-NK cho liệu pháp miễn dịch ung thư

Bài viết có sự tham vấn chuyên môn của Tiến sĩ Trịnh Như Thùy – Giám đốc Ngân hàng mô – tế bào gốc DNA.

Tế bào CAR-NK được đánh giá cao nhờ khả năng nhận diện chính xác các protein kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào ung thư, từ đó tăng cường khả năng chống lại ung thư.

1. Liệu pháp CAR-NK

Tế bào CAR-NK là gì?

CAR là protein thụ thể được thiết kế bằng cách gắn các phân tử được gọi là thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) vào các tế bào NK cho phép các tế bào NK có khả năng mới là nhắm mục tiêu. Cấu trúc CAR của tế bào CAR-NK bao gồm vùng liên kết kháng nguyên ngoại bào, miền xuyên màng và miền hoạt hóa nội bào. Do sự khác biệt đó, tế bào CAR-NK có thể xác định mục tiêu là các protein kháng nguyên đặc hiệu của tế bào ung thư khác nhau để điều trị giúp tăng cường khả năng chống lại ung thư. 

Những tiến bộ trong kỹ thuật chỉnh sửa bộ gen và khả năng ứng dụng của phương pháp này đã thúc đẩy đáng kể quá trình phát triển các sản phẩm liệu pháp tế bào CAR-NK được thiết kế riêng, hiện đang được thử nghiệm trong cả các nghiên cứu tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng.

Cấu trúc 

Các miền nội bào của CAR thế hệ thứ hai và thứ ba thường bao gồm một hoặc hai phân tử tín hiệu đồng kích thích, chẳng hạn như 4-1BB (CD137), CD28, CD27, OX40 (CD134), yếu tố đồng kích thích tế bào T cảm ứng (ICOS) giúp tăng cường kích hoạt tế bào, tăng sinh và thời gian sống sót.  CAR thế hệ thứ tư, giải phóng các chất điều biến miễn dịch khi đến môi trường vi mô của khối u và thu hút/kích hoạt nhiều tế bào miễn dịch hơn để tấn công các tế bào khối u.

2. Ứng dụng CAR điều trị ung thư vú, trong đó có CAR-NK

Ung thư vú, bệnh ác tính phổ biến nhất ở phụ nữ, là tình trạng loạn sản phát triển của các tế bào ác tính ở khoang ống dẫn hoặc tiểu thùy của vú. Theo thống kê về ung thư toàn cầu năm 2020, ung thư vú chiếm khoảng 11,7% trong số 19,3 triệu ca ung thư mới và 6,9% trong số 10 triệu ca tử vong do ung thư [4]

Liệu pháp miễn dịch dựa trên CAR cho bệnh nhân ung thư vú

Ngoài liệu pháp CAR-T, tế bào NK, đại thực bào và tế bào gốc trung mô (MSC) có thể được biến đổi bằng CAR đóng vai trò là công cụ điều trị khối u. Trong điều trị khối u máu, đại thực bào CAR (CAR-M) được nhắm mục tiêu cụ thể có thể tạo ra hiệu quả chống khối u vượt trội đối với tế bào ung thư dương tính với CD19 và tế bào bệnh bạch cầu tủy mãn tính ở người dương tính với HER2. Đại thực bào CAR (CAR-M) có thể phát huy tác dụng chống khối u ở các khối u rắn, chẳng hạn như trong dòng tế bào ung thư buồng trứng dương tính với HER2, SKOV3, u nguyên bào thần kinh biểu hiện GD2 và u hắc tố biểu hiện GD2. Do đó, tế bào CAR-NK, CAR-M và CAR-MSC có lợi cho việc điều trị ung thư vú. Một trong những lợi thế của việc sử dụng các tế bào NK trong liệu pháp dựa trên CAR là duy trì chức năng bình thường của chúng chống lại các tế bào ung thư, điều này có thể ngăn ngừa khối u trốn tránh bằng cách điều hòa giảm mục tiêu CAR. Ngoài ra, tế bào NK có thời gian bán hủy ngắn trong tuần hoàn, làm tăng tính an toàn của chúng. Do sự khác biệt trong miền ngoại bào, tế bào CAR-NK có thể xác định các mục tiêu khác nhau để điều trị ung thư vú. Tế bào CAR-NK nhắm mục tiêu vào CD44v6, HER2, TF, B7-H6, EGFR và PD-L1 đã được sử dụng thành công để điều trị các loại ung thư vú khác nhau.

3. Các thử nghiệm lâm sàng cho liệu pháp miễn dịch tế bào CAR-NK

Bảng 1: Các thử nghiệm lâm sàng cho liệu pháp miễn dịch tế bào CAR-NK [5]

Tế bào NK-92 scFv-CAR Anti-CD33 từ PersonGen BioTherapeutics đã bước vào thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I/II cho bệnh nhân AML tái phát và kháng thuốc (NCT02944162). Kết quả tạm thời từ ít nhất 3 bệnh nhân đã chứng minh lần đầu tiên tính an toàn và hiệu quả của tế bào CAR-NK-92 trong điều trị AML tái phát và kháng thuốc. Mặc dù các tế bào được thiết kế bằng CAR không đủ mạnh ở những bệnh nhân có khối u lớn, nhưng những phát hiện từ nghiên cứu lâm sàng này đã cung cấp bằng chứng cho thấy CAR-NK-92 có thể được truyền an toàn (tối đa 5 × 10^9 tế bào cho mỗi bệnh nhân) mà không có bất kỳ tác dụng phụ có hại nào ở mức độ 3-4. Các sản phẩm CAR-NK chống MUC1, chống CD19 và chống CD7 đang được đánh giá trong ba nghiên cứu lâm sàng (NCT02839954, NCT02892695, NCT0274272), nhưng chưa có dữ liệu nào được công bố.

4. Kết luận.

Các tế bào NK được thiết kế với biểu hiện CAR (tế bào CAR-NK) đã được ca ngợi là một bước đột phá mang tính bước ngoặt của liệu pháp miễn dịch chống khối u bằng cách phân biệt các thụ thể bề mặt tế bào được mã hóa giữa các mô khỏe mạnh và mô ung thư. Tế bào CAR-NK đã nổi lên như một nguồn tài nguyên đầy hứa hẹn từ tế bào NK được thu nhận từ nhiều nguồn khác nhau như máu ngoại vi (PB), tủy xương, máu dây rốn (CB) và tế bào gốc vạn năng cảm ứng (iPSC),…

Một số chiến lược cải thiện hiệu quả tế bào CAR-NK cho các bệnh ung thư đã cho thấy kết quả tiền lâm sàng đầy hứa hẹn và hiện đang được khám phá trong nhiều thử nghiệm lâm sàng.