Nguyên tắc ghép tế bào gốc tạo máu và chỉ định

Bài viết có sự tham vấn chuyên môn của Tiến sĩ Trịnh Như Thùy – Giám đốc Ngân hàng mô – tế bào gốc DNA.

Cấy ghép tế bào gốc tạo máu là liệu pháp miễn dịch tế bào phổ biến nhất hiện nay. Quy trình này bao gồm việc truyền tế bào gốc máu để thay thế hệ thống máu của người nhận [1]. Cấy ghép tế bào gốc tạo máu đã trở thành phương pháp điều trị hiệu quả cho nhiều bệnh lý ác tính và một số bệnh lý lành tính, với khả năng chữa khỏi bệnh. Đây là quy trình phức tạp, bao gồm các bước thu thập tế bào gốc máu, điều trị bệnh nhân bằng phác đồ chuẩn bị, sau đó truyền tế bào gốc và cuối cùng là hình thành một hệ thống máu và miễn dịch mới (Hình 1, Bảng 1). Bài viết này sẽ cung cấp cái nhìn tổng quan về quy trình cấy ghép và chia sẻ kinh nghiệm điều trị các bệnh tự miễn. 

Ghép tự thân và ghép đồng loài tế bào gốc tạo máu

Ghép tế bào gốc tạo máu được chia thành hai hình thức chính:

1. Ghép tự thân tế bào gốc tạo máu (Hình 1a): Tế bào gốc được thu thập từ chính bệnh nhân và được truyền lại sau một thời gian.
2. Ghép đồng loài tế bào gốc tạo máu (Hình 1b): Tế bào gốc được lấy từ người hiến khác, có thể là người thân hoặc người không có quan hệ huyết thống với bệnh nhân [1].

Lợi ích chính của ghép tự thân là hiệu quả điều trị từ quy trình điều kiện hóa. Tế bào gốc được truyền giúp bệnh nhân vượt qua các liệu pháp điều trị mạnh, tránh suy tủy kéo dài và giảm nguy cơ biến chứng. Trong ghép đồng loài, hệ miễn dịch của người hiến đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ bệnh thông qua hiệu ứng “mảnh ghép chống lại ung thư máu”, có khả năng tiêu diệt hoàn toàn bệnh lý nền.

Chỉ định bệnh lý

Ghép tế bào gốc tạo máu mang lại lợi ích cho nhiều bệnh lý khác nhau. Hiệp hội Châu Âu về Ghép Máu và Tủy xương (EBMT) thường xuyên cập nhật khuyến nghị chỉ định bệnh [1], chia thành bốn nhóm:

• Chuẩn điều trị (S): Kết quả ghép vượt trội so với các phương pháp khác.
• Lựa chọn lâm sàng (CO): Ghép có hiệu quả nhưng số lượng bệnh nhân thấp, khó so sánh bằng chứng.
• Phát triển (D): Có ít dữ liệu, khuyến khích thực hiện trong nghiên cứu lâm sàng.
• Không khuyến nghị (GNR): Ghép không đủ cơ sở để thực hiện.

Theo báo cáo mới nhất của Hiệp hội Ghép tủy và Liệu pháp Tế bào Châu Âu (EBMT) về hoạt động ghép tế bào gốc và liệu pháp tế bào năm 2022, đã có tổng cộng 48.512 ca ghép được thực hiện trên 43.581 bệnh nhân tại các quốc gia thành viên EBMT. Trong số này, 58% là ghép tự thân và 42% là ghép đồng loài.

Đối với ghép tự thân, 98% được thực hiện cho các bệnh ác tính, trong đó:

• 54% là các bệnh lý tế bào plasma (như đa u tủy và các bệnh khác).
• 36% là lymphoma.

Trong ghép đồng loài, 87% được thực hiện cho các bệnh lý ác tính về máu, bao gồm:

• 40% là bạch cầu cấp dòng tủy.
• 15% là bạch cầu cấp dòng lympho.
• 32% là các bệnh lý khác.

Đối với các bệnh lành tính, suy tủy xương vẫn là nguyên nhân phổ biến nhất (5%), tiếp theo là suy giảm miễn dịch nguyên phát (3%) và bệnh thalassemia hoặc hồng cầu hình liềm (3%).

Lựa chọn người hiến

• Trong ghép tự thân: Tế bào gốc được thu thập từ chính bệnh nhân.
• Trong ghép đồng loài: Việc lựa chọn người hiến phù hợp là yếu tố then chốt, dựa trên sự tương thích kháng nguyên bạch cầu người (HLA). Khoảng 30% bệnh nhân tìm được người hiến HLA phù hợp trong gia đình.

Nếu không có người hiến trong gia đình, các lựa chọn khác từ máu cuống rốn hoặc tuỷ xương của người hiến không cùng huyết thống, nhưng phù hợp HLA (chỉ một trong hai haplotype HLA tương thích).

Nguồn gốc và quy trình thu thập tế bào gốc [1]

Tế bào gốc tạo máu có thể được thu thập từ:

1. Tủy xương: Lấy từ xương chậu, thực hiện sau khi gây mê toàn thân.
2. Máu ngoại vi: Phương pháp phổ biến nhờ hiệu quả cao và sự tiện lợi. Bệnh nhân thường được kích thích huy động tế bào gốc bằng các yếu tố tăng trưởng (G-CSF) hoặc hóa trị.
3. Máu cuống rốn: Được thu thập và lưu trữ từ lúc sinh.

Trong ghép tự thân, tế bào gốc được đông lạnh và rã đông trước khi truyền (Hình 1a). Trong ghép đồng loài, tế bào gốc tươi thường được ưu tiên (Hình 1b), vì quá trình đông lạnh và rã đông có thể làm giảm tỷ lệ sống sót của tế bào.

Cường độ điều trị điều kiện hóa

Để đảm bảo sự gắn kết thành công của tế bào gốc tạo máu từ người hiến, hệ thống miễn dịch của người nhận phải được loại bỏ và ức chế. Phác đồ điều trị điều kiện hóa trước ghép, bao gồm hóa trị và/hoặc xạ trị, nhằm mục đích tiêu diệt hệ miễn dịch của cơ thể, chuẩn bị tủy xương để tiếp nhận tế bào gốc mới. Ngoài việc loại bỏ miễn dịch, điều kiện hóa cũng có thể mang lại lợi ích trong việc kiểm soát bệnh lý nền.

Phác đồ điều kiện hóa được phân thành ba nhóm dựa trên mức độ ức chế tủy xương (thời gian và mức độ suy giảm tế bào máu) và nhu cầu hỗ trợ tế bào gốc:

1. Điều kiện hóa mạnh (myeloablative): Gây ra suy tủy kéo dài, thường không hồi phục và có thể dẫn đến tử vong nếu không có sự phục hồi tạo máu nhờ ghép tế bào gốc. Phác đồ này tối đa hóa khả năng kiểm soát bệnh và giảm nguy cơ tái phát nhưng đi kèm với mức độ độc tính cao. Do đó, chỉ những bệnh nhân dưới 55 tuổi và không có bệnh lý đi kèm nghiêm trọng mới đủ điều kiện (Sorror et al, 2005; Sorror, 2013).
2. Điều kiện hóa cường độ giảm (reduced intensity): Gây độc tính trung bình, mức độ giữa hai phác đồ mạnh và không mạnh. Phương pháp này mở rộng cơ hội điều trị cho bệnh nhân lớn tuổi hoặc có bệnh nền, phù hợp cho cả bệnh ác tính và không ác tính (Bacigalupo et al, 2009).
3. Điều kiện hóa không mạnh (non-myeloablative): Là phương pháp ít độc tính nhất, gây giảm tế bào máu tối thiểu nhưng đủ để tạo điều kiện cho sự tiếp nhận tế bào gốc hiến tặng.

Các phác đồ điều kiện hóa có sự biến đổi lớn về thành phần, liều lượng và thời gian sử dụng [3].

Biến chứng và kết quả

Mặc dù kết quả ghép tế bào gốc tạo máu ngày càng cải thiện theo thời gian, phương pháp này vẫn liên quan đến nhiều biến chứng nghiêm trọng, nguy cơ tử vong và các vấn đề sức khỏe lâu dài.

• Trong ghép tự thân: Bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng trong giai đoạn giảm bạch cầu trung tính, nhưng nguy cơ này giảm đáng kể sau khi bạch cầu hồi phục. Ở các trung tâm có kinh nghiệm, tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép tự thân rất thấp (khoảng dưới 1%).
• Trong ghép đồng loài: Bệnh nhân cần ức chế miễn dịch kéo dài để ngăn ngừa và điều trị bệnh ghép chống chủ (GVHD) và thải ghép, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng kéo dài cho đến khi hệ miễn dịch phục hồi. Bệnh ghép chống chủ cấp tính là biến chứng đặc trưng, có thể gây tử vong đáng kể, trong khi bệnh ghép chống chủ mạn tính có thể dẫn đến tàn tật, suy giảm chất lượng sống. Tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép dị sinh có thể lên đến hơn 30% trong vòng một năm sau ghép [4]. Ngoài ra, các biến chứng lâu dài như suy cơ quan (tim, phổi, nội tiết), vô sinh và nguy cơ ung thư thứ phát cũng phổ biến hơn so với dân số chung.

Ứng dụng trong điều trị bệnh tự miễn

Khái niệm cơ bản

Các phương pháp điều trị sửa đổi miễn dịch đã cải thiện đáng kể tiên lượng của các bệnh tự miễn. Tuy nhiên, một số bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp truyền thống và việc chữa khỏi hoặc thuyên giảm dài hạn rất hiếm gặp. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân đã được ứng dụng trong điều trị bệnh tự miễn từ thập niên 1990 [5]. Phương pháp này dựa trên việc điều kiện hóa kết hợp truyền tế bào gốc tạo máu, giúp tái thiết lập hệ miễn dịch bằng cách loại bỏ các tế bào tự miễn và tạo ra hệ miễn dịch mới tự dung nạp [5].

Ứng dụng trong bệnh đa xơ cứng

Đa xơ cứng là bệnh tự miễn hệ thần kinh trung ương, thường khởi phát ở người trưởng thành trẻ. Đây là nguyên nhân phổ biến nhất gây tàn tật thần kinh không do chấn thương ở người trẻ. Bệnh thường khởi đầu với giai đoạn tái phát – thuyên giảm, sau đó chuyển sang tiến triển thứ phát, gây suy giảm thần kinh dần dần trong 10–20 năm [6].

Liệu pháp điều trị sửa đổi miễn dịch ra đời từ thập niên 1990 đã cải thiện tiên lượng, nhưng vẫn không thể ngăn chặn sự suy giảm tiến triển. Trong hai thập niên qua, điều trị miễn dịch kết hợp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân đã trở thành phương pháp nghiên cứu nổi bật.

Nhiều nghiên cứu không đối chứng đã khẳng định tính khả thi, nhưng chỉ có hai thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên với dữ liệu có sẵn:

1. Thử nghiệm cấy ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong bệnh đa xơ cứng (ASTIMS): So sánh hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và mitoxantrone – một loại thuốc hóa trị thuộc nhóm anthracenediones, được sử dụng trong điều trị một số loại ung thư và bệnh tự miễn, qua theo dõi tổn thương T2 trên MRI, cho thấy ghép tự thân giảm số lượng tổn thương mới và tỷ lệ tái phát hàng năm [7].
2. Thử nghiệm liệu pháp tế bào gốc tạo máu cho bệnh nhân đa xơ cứng viêm nhiễm không đáp ứng với liệu pháp thay thế đã được phê duyệt (MIST trial, NCT00273364): Thử nghiệm đang tiến hành, với kết quả sơ bộ từ EBMT 2018 cho thấy liệu pháp này mang lại kết quả rất khả quan trong điều trị dạng tái phát – thuyên giảm.

Nhiều dữ liệu ủng hộ việc ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có thể mang lại thuyên giảm lâu dài và có thể vượt trội hơn các phương pháp điều trị truyền thống, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi, không có tổn thương nghiêm trọng và đang ở giai đoạn tái phát – thuyên giảm.

Xơ cứng bì hệ thống

Xơ cứng bì hệ thống được đặc trưng bởi hiện tượng xơ hóa tiến triển ở da và các cơ quan nội tạng, cùng với tổn thương mạch máu do sự kích hoạt bất thường của hệ miễn dịch, viêm nhiễm và tăng hoạt động của nguyên bào sợi. Đây là một bệnh lý có tiên lượng xấu, với tỷ lệ tử vong hàng năm khoảng 5–10% [8]. Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch hàng tháng có thể mang lại lợi ích ngắn hạn, nhưng hiện nay chưa có liệu pháp nào thay đổi đáng kể tiến triển của bệnh [9].

“Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân là phương pháp đầu tiên mang lại sự cải thiện chức năng phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống.”

Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ngày càng được ứng dụng trong điều trị xơ cứng bì hệ thống. Trong thập kỷ qua, đã có ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về phương pháp này được báo cáo.

• Thử nghiệm ASSIST (Thử nghiệm so sánh Tế bào gốc và Ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh xơ cứng bì tại Hoa Kỳ) so sánh giữa ghép tế bào gốc tạo máu tự thân với phác đồ điều kiện hóa không triệt tủy (cyclophosphamide + chiếu xạ toàn thân + globulin kháng tế bào T) và cyclophosphamide truyền tĩnh mạch hàng tháng (2011). Tất cả 10 bệnh nhân được ghép tế bào gốc đều cải thiện, với các tiến triển tích cực về điểm số da và chức năng phổi kéo dài trong 2 năm theo dõi. Trong khi đó, 8/9 bệnh nhân ở nhóm chứng tiến triển nặng hơn trong vòng 12 tháng. Nghiên cứu cho thấy đây là phương pháp đầu tiên giúp cải thiện chức năng phổi, cho thấy bệnh phổi kẽ có thể phục hồi một phần.
• Thử nghiệm ASTIS (Thử nghiệm quốc tế về ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị bệnh xơ cứng bì) gồm 156 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để thực hiện ghép tế bào gốc tạo máu tự thân với phác đồ điều kiện hóa không triệt tủy hoặc truyền cyclophosphamide hàng tháng (2014). Trong năm đầu tiên, nhóm ghép tế bào gốc có tỷ lệ biến cố và tử vong cao hơn (tử vong liên quan đến ghép 10%), nhưng về lâu dài phương pháp này mang lại tỷ lệ sống sót không biến cố và tổng thể cao hơn. Lợi ích sống sót đặc biệt rõ rệt ở những bệnh nhân chưa từng hút thuốc [10].
• Thử nghiệm SCOT (Xơ cứng bì: So sánh Cyclophosphamide với Ghép tế bào gốc) so sánh ghép tế bào gốc tạo máu tự thân với phác đồ điều kiện hóa triệt tủy (cyclophosphamide + chiếu xạ toàn thân + globulin kháng tế bào T) và truyền cyclophosphamide hàng tháng [9]. Kết quả cho thấy phương pháp ghép tế bào gốc có tỷ lệ sống sót không biến cố (74% so với 47%) và tổng thể (86% so với 51%) cao hơn sau 72 tháng. Mặc dù phác đồ điều kiện hóa cường độ cao, tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép trong năm đầu tiên là 0%.

Nhiều nghiên cứu khác, bao gồm hồi cứu và tiến cứu không đối chứng, cũng chỉ ra rằng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân giúp cải thiện điểm số da và một số biểu hiện tổn thương cơ quan khác. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép cao hơn (0–23%) ở bệnh nhân xơ cứng bì so với các bệnh tự miễn khác, do tình trạng tổn thương cơ quan nội tạng từ trước làm tăng nguy cơ biến chứng tim mạch và các vấn đề khác. Để giảm thiểu rủi ro, các khuyến nghị đã được đưa ra nhằm tối ưu hóa việc lựa chọn bệnh nhân và đánh giá trước ghép, đặc biệt tập trung vào chức năng tim phổi.

Dựa trên các dữ liệu lâm sàng hiện có, hướng dẫn năm 2017 của Liên đoàn Thấp khớp châu Âu (EULAR) khuyến nghị cân nhắc ghép tế bào gốc tạo máu tự thân cho những bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống tiến triển nhanh và có nguy cơ suy cơ quan [11]. Tuy nhiên, cần chọn lọc bệnh nhân kỹ lưỡng để giảm thiểu nguy cơ biến chứng và tử vong sớm.

Bệnh Crohn

Mặc dù các phương pháp điều trị sinh học đã mang lại nhiều tiến bộ trong điều trị bệnh Crohn, một số bệnh nhân vẫn kháng trị và cần liệu pháp thay thế [12].

Thử nghiệm ASTIC (Thử nghiệm Ghép tế bào gốc tự thân trong điều trị bệnh Crohn) là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đầu tiên về ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong bệnh Crohn kháng trị. Bệnh nhân được huy động tế bào gốc trước khi phân ngẫu nhiên 1:1 để ghép tế bào gốc hoặc điều trị tiêu chuẩn. Chỉ 2 bệnh nhân ở nhóm ghép (9%) và 1 bệnh nhân ở nhóm chứng (5%) đạt được tình trạng thuyên giảm bền vững, nhưng 61% bệnh nhân ở nhóm ghép có thể ngừng điều trị so với 23% ở nhóm chứng, cho thấy lợi ích lâm sàng. Tuy nhiên, nghiên cứu bị dừng sớm do một ca tử vong ở nhóm ghép.

Dữ liệu từ các nghiên cứu đoàn hệ đơn nhóm và báo cáo ca lâm sàng cũng ủng hộ tiềm năng của ghép tế bào gốc trong việc cải thiện hoặc đưa bệnh Crohn kháng trị vào tình trạng thuyên giảm [12,13].

Bảng 1. Thuật ngữ trong cấy ghép tế bào gốc tạo máu

Kết luận

Ghép tế bào gốc tạo máu đã giúp chữa trị cho hàng nghìn bệnh nhân mắc các bệnh không thể chữa khỏi. Kết quả điều trị đang dần cải thiện, nhưng các nguy cơ đáng kể vẫn tồn tại. Dữ liệu ngày càng tăng khẳng định tính khả thi và hiệu quả của phương pháp này trong các bệnh lý tự miễn, đặc biệt là đa xơ cứng và xơ cứng bì hệ thống. Thách thức đối với các bác sĩ là xác định bệnh nhân tự miễn có nguy cơ cao ở giai đoạn sớm, khi các tổn thương vẫn có thể hồi phục và bệnh nhân đủ sức khỏe để thực hiện ghép. Rủi ro tử vong sớm và biến chứng cần được cân nhắc so với lợi ích lâu dài của phương pháp này.