Liệu pháp Tế bào NK: Ngôi sao sáng trong điều trị ung thư

Bài viết có sự tham vấn chuyên môn của Tiến sĩ Trịnh Như Thùy – Giám đốc Ngân hàng mô – tế bào gốc DNA.  

Ung thư luôn là căn bệnh tiềm ẩn nhiều biến chứng nguy hiểm với khả năng làm suy giảm nhiều chức năng, cơ quan của cơ thể. Bên cạnh các cách thức điều trị phổ biến như xạ trị, hóa trị,…Liệu pháp tế bào NK cũng nhận được sự quan tâm của các chuyên gia và dần trở nên phổ biến bởi khả năng chống lại các tế bào ung thư. 

• Tế bào diệt tự nhiên (NK): Đặc điểm sinh học cơ bản và cơ chế hoạt động
• Tiềm năng của liệu pháp tế bào NK trong điều trị ung thư vú

Liệu pháp miễn dịch là gì? 

Liệu pháp miễn dịch là một phương pháp điều trị ung thư ngày càng phổ biến. Phương pháp này tăng cường các tế bào miễn dịch để chúng có thể phản ứng mạnh mẽ hơn với ung thư. Trong số các tế bào miễn dịch, tế bào sát thủ tự nhiên (NK) được xem là có tiềm năng lớn cho liệu pháp này. Nhiều nghiên cứu hiện đang tập trung vào việc phát triển các phương pháp điều trị ung thư bằng cách tăng số lượng và tăng cường hoạt động của tế bào NK. 

Tế bào NK phòng chống ung thư như thế nào?

Tế bào NK là thành phần chính của hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Một số nghiên cứu lâm sàng đã xác nhận mối quan hệ chặt chẽ giữa tế bào NK và sự phát triển của ung thư [1] Những người có độc tính tế bào NK thấp hơn dễ bị ung thư hơn. Ngoài ra, những người có biểu hiện thụ thể hoạt hóa cao hơn và độc tính tế bào NK cao hơn có nguy cơ mắc ung thư thấp hơn và tiên lượng thuận lợi hơn. Những tế bào này cung cấp tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại quá trình gây ung thư và có liên quan chặt chẽ đến sự phát triển của ung thư. Điều này nhấn mạnh vai trò thiết yếu của tế bào NK trong giám sát miễn dịch ung thư. 

Là chất trung gian của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, tế bào NK có hai chức năng chính:

• Tác dụng gây độc tế bào
• Điều hòa miễn dịch

Nếu không có sự kích hoạt trước, tế bào NK có thể nhận ra và tiêu diệt các tế bào bất thường bằng cách giải phóng perforin và granzyme. Ngoài ra, việc kích thích tế bào NK bằng thụ thể kích hoạt sát thủ (KAR) sẽ gây ra sự biểu hiện và giải phóng các phối tử gây chết, bao gồm yếu tố hoại tử khối u alpha (TNFα), phối tử Fas (FasL) và phối tử gây apoptosis (chết tự nhiên) liên quan đến TNF (TRAIL), kích hoạt con đường apoptosis. Là tế bào điều hòa, tế bào NK tiết ra một bộ cytokine và chemokine, bao gồm interferon-gamma (IFN-γ), interleukin (IL)-10, CCL3, CCL4, CCL5 và lymphotactin, đóng vai trò trung gian giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng.

Thông qua việc sản xuất IFN-γ và chemokine, tế bào NK thúc đẩy sự trưởng thành và hoạt hóa của các tế bào tua, đại thực bào và tế bào T thực hiện chức năng chống ung thư của chúng [ 9 ]. Các đặc tính điều hòa miễn dịch như vậy chứng minh vai trò thiết yếu của tế bào NK trong phản ứng miễn dịch sớm đối với quá trình gây ung thư.

Liệu pháp tế bào NK 

Tế bào NK rất cần thiết cho khả năng miễn dịch chống ung thư. Sự hiện diện của nhiều yếu tố ức chế trong TME (vi môi trường của khối u) đã được chứng minh là ức chế chức năng của tế bào NK. Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng liệu pháp tế bào NK đơn lẻ hoặc kết hợp với các phương pháp khác để điều trị bệnh nhân ung thư đang được tiến hành và cho thấy hiệu quả điều trị đầy hứa hẹn. Nhiều phương pháp tiếp cận lâm sàng đã được áp dụng để tiêu diệt tế bào ung thư thông qua kích thích tế bào NK. Cytokine, tế bào NK tự thân cũng như tế bào NK đồng loại và liệu pháp miễn dịch tế bào CAR-NK chỉnh sửa gen hiện đang được tiên phong trong lĩnh vực điều trị tế bào NK.

(B) Liệu pháp sử dụng tế bào NK đồng loại (Allogeneic NK cell transfer): Tế bào NK từ máu dây rốn ngoại vi của người hiến tặng khỏe mạnh sẽ phát triển trong ống nghiệm và được truyền vào bệnh nhân ung thư. Tế bào NK có KIR (thụ thể ức chế khác là các thụ thể giống immunoglobulin tế bào sát thủ) của người hiến tặng giải phóng perforin, cũng như granzyme, để gây apoptosis của các tế bào khối u sau khi chúng tiếp xúc và nhận ra thụ thể HLA trên các tế bào khối u. Nếu không khớp KIR-ligand, sẽ không có tín hiệu tiêu cực nào tồn tại. 

(C) Tế bào NK được thiết kế CAR: Có bốn thế hệ CAR khác nhau và chúng truyền tín hiệu kích thích đến các tế bào NK. Thông qua biến đổi kỹ thuật di truyền, CAR có thể liên kết với các kháng nguyên đặc hiệu của khối u được biểu hiện trên bề mặt tế bào NK. Sau khi truyền, các tế bào khối u có kháng nguyên đặc hiệu có thể được nhận dạng cụ thể và phản ứng miễn dịch có thể được kích hoạt để đạt được mục đích thanh thải tế bào khối u.

 Tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp NK

Từ kết quả lâm sàng hiện có, liệu pháp tế bào NK đồng loại chứng minh tính linh hoạt cao trong ứng dụng chống lại các bệnh khối u rắn và huyết học khác nhau, đơn lẻ hoặc kết hợp với một số tác nhân. Tế bào được dùng ở nhiều liều khác nhau, từ vài triệu đến hàng tỷ tế bào NK, dưới dạng liều đơn hoặc liều lặp lại và với các phác đồ khác nhau, điều này có thể ảnh hưởng đến sự tồn tại, hiệu quả và sự xuất hiện các tác dụng phụ của tế bào NK. Nhìn chung, tế bào NK đồng loại đã được chứng minh an toàn, thường chỉ có các tác dụng phụ nhẹ được báo cáo. Độc tính giới hạn liều, CRS hoặc GvHD là rất hiếm, thường xảy ra khi tế bào NK được dùng với nhiều tác nhân khác. 

Sự tồn tại của NK rất thay đổi, từ vài ngày đến hơn 2 tháng và trung bình khoảng 7 ngày. Hiệu quả chống khối u được chứng minh trong hầu hết các nghiên cứu, mặc dù ở các mức độ khác nhau, với những bệnh nhân được điều trị bằng tế bào NK thường đạt được đáp ứng một phần hoặc toàn bộ.

Kết luận 

Tế bào NK là tế bào điều hòa miễn dịch quan trọng, đóng vai trò thiết yếu trong giám sát miễn dịch ung thư. Tuy nhiên, chức năng và đặc điểm của tế bào NK bị suy yếu hoặc biến đổi trong quá trình tiến triển của ung thư. Tế bào NK bị ức chế chức năng trong TME do nhiều yếu tố ức chế miễn dịch, đặc biệt là TGFβ. Do đó, ngày càng có nhiều nghiên cứu được tiến hành để tăng cường chức năng chống ung thư của tế bào NK thông qua cytokine và tế bào NK được thiết kế CAR.

Những hạn chế về mặt kỹ thuật cản trở sự phát triển của liệu pháp tế bào NK. Tuy nhiên, sự tiến bộ về công nghệ đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc tạo ra, mở rộng và biến đổi gen của tế bào NK ngoài cơ thể sống, do đó tăng cường các đặc tính chống ung thư của liệu pháp tế bào NK. 

Hiệu quả điều trị của liệu pháp tế bào NK đơn lẻ hoặc kết hợp với các tác nhân khác đã được chứng minh rộng rãi trong nhiều thử nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu tiền lâm sàng khác đang được tiến hành. Do đó, liệu pháp tế bào NK có thể là một lựa chọn điều trị ung thư đầy hứa hẹn.